スーパーガールことカーラ・ゾー=エルは、自らの超人的な能力とその運命を受け入れ、ヒーローとなることを決意する。カーラは12歳の時、両親の助けにより、まだ赤ん坊で後にスーパーマンとなるいとこのカル=エルとともに崩壊寸前のクリプトン星から脱出。養父母となるジェレマイアとイライザ・ダンバース夫妻に引き取られたカーラは、彼らの保護の下、夫婦の娘アレックスの妹として育てられる。カーラは自分の正体が知られないよう、スーパーマンも持っている驚異的な能力を隠して生きる術を学ぶ。時が経ち、カーラは自分の能力を隠したままナショナル・シティで"普通の生活"を送っていた。だが、ある日飛行機の墜落でアレックスの命に危険が迫り、彼女を救うために空へ飛び立つ。これをきっかけに、カーラはただの傍観者であることをやめ、スーパーガールとして活動することを決意する。カーラは現在、友人であり有名な編集長でもあるジェームズ・オルセンと一緒にキャットコー・メディアで記者として働きながら、姉のアレックスが所属する政府の秘密機関、DEOでも働いている。DEOでは、カーラはジョン・ジョーンズこと火星人でマーシャン・マンハンター、ブレイナック5、そしてスーパーガールの正体が親友のカーラ・ダンバースなどとは夢にも思っていないレナ・ルーサーなど、友人たちにも助けられている。フォース・シーズンで、スーパーガールはこれまで以上に強大な脅威に立ち向かうことになる。それは、エージェント・リバティによって扇動され、ナショナル・シティ中に広がる、仕立て上げられた反異星人感情の波だ。カーラはキャットコー・メディアの新人記者、ニア・ナルの相談相手となる一方、報道の力で、シティを引き裂きかねない問題の本質を明るみにしていこうとする。この対立の時代に現れる、多くの悪党と戦うために空を飛ぶスーパーガール。だが、自分自身も人々から恐れられている異星人であるのに、スーパーガールはどうやって人々を救っていくのだろうか。