フォース・シーズンで、100人の若者たちは生き延びるために想像を絶するような勝負に出るが、結局、世界は2度目の終わりを迎える。この戦いのために、彼らは引き裂かれ、敵対し、仲間たちの命は奪われてしまう。ヒーローたちが知ったのは、人類が決して打ち勝つことのできない敵に直面する運命にあるという厳しい現実、すなわち、地球に残っていた原子炉がメルトダウンし大気に火がつくことだった。最悪の事態に備える時間はゼロに等しく、わずかな可能性もどんどん消えていく。文字どおり、地球滅亡までのカウントダウンが始まる中、ヒーローたちは、1人でも生き残るために不可能に近い選択を強いられる。プライムファイアの影響を受ける中、彼らの戦いが再び始まる。ヒーローたちは、自分たちが家と呼ぶ新しい場所に対する責任と、そこで暮らすことになる未来の世代に対する責任を果たさなければならない。生き残ったことを喜び、新たな道を歩むことはできるのだろうか。それとも、灰の中から立ち上がるためのたった1つのチャンスを、人間の弱さによって失ってしまうのだろうか。

フィフス・シーズンの始まりは、世界が2度目の終わりを迎えてから6年後。ヒーローたちは離れ離れのままだ。ベラミーのチームは宇宙に、クラークは地上に、そして何百人という人々が地下のシェルターに囚われの身となっている。しかし巨大な囚人船が地上に降りてきたことをきっかけに、100人の若者たちは自分たちの家を取り戻そうと、再び集結する。2つの軍隊が1つの谷に集まると、同盟は動き、友は敵になる。戦いの時が近づき、かろうじて生き残った人間たちの命を脅かす。ヒーローたちはこの悪循環を打ち破れるのか。それとも、過去は繰り返される運命にあるのか。生き残りをかけた戦いの中で確かなことはただ1つ。善良な人間などいないということだ。