慶長十九年(一六一四年)の夏。徳川家康【平幹二朗(映像)】は関ヶ原の戦い(一六〇〇年)で勝利をおさめ、江戸に幕府を開いて(一六〇三年)から十一年が経過していた。覇権争いに敗れ、一大名となった豊臣家では今もなお、秀吉の側室・淀殿【真矢みき】が遺児・秀頼【福士誠治】を立てて最後の抵抗を試みようとしていた。まもなく、豊臣勢の拠点・大坂で戦がはじまると巷で噂される中、抜け忍びの猿飛佐助【中村勘九郎】は、紀州(現在の和歌山県)のとある村で真田幸村【加藤雅也】と運命的な出会いをする。関ヶ原の闘いで武功を上げ注目された幸村だが、それは偶然が重なっただけで、本当は平々凡々な人間だった。実像と虚像の間で悩む幸村に佐助は、今度の戦で噂通りの英雄になってみるのはどうだと持ちかける。幸村を本物の「天下の名将」にするという一世一代の企みに心躍らせ、押し掛け家臣となった佐助はまず、かつての忍び仲間で、頭の切れる男・霧隠才蔵【松坂桃李】を仲間に誘う。さらに、才蔵の手下で山賊の三好清海【駿河太郎】と三好伊三【鈴木伸之】兄弟、百戦錬磨の槍使い・由利鎌之助【加藤和樹】も佐助たちに加わった。そこで佐助と才蔵は、幸村を英雄に仕立てるため、一騎当千の部下「真田十勇士」がいるという噂を世間に流すことを思いつく。伝説作りを着々と進行する佐助と才蔵だったが、徳川方の忍び集団・久々津衆が立ちふさがる。首領・久々津壮介【音尾琢真】と娘の火垂【比嘉愛未】、久々津衆の剛腕戦士・仙九郎【石垣佑磨】たちの執拗な追撃を縫いながら、佐助たちは仲間を増やしていく。元芸州浪人・筧十蔵【高橋光臣】、お調子者の根津甚八【福士誠治】、幸村の忠実な家臣・海野六郎【村井良大】、幸村の長男・大助【中村蒼】、大助の剣術指南役・望月六郎【青木健】が加わり、名実ともに「真田十勇士」が誕生する。そんな折、淀殿が幸村を訪ねて来て、大坂への参陣を乞う。ついに、幸村は豊臣方のために闘うことを決意し、「真田十勇士」とともに出陣する。様々な人々の思いが錯綜する中、「大坂冬の陣」の幕が切って落とされた...。